项目简介

目前，本项目已完成化合物的合成、结构表征及药效学筛选等相关实验研究： α-细辛醇的合成、结构表征：已得到稳定的百克级α-细辛醇合成工艺，产品化学纯度≥99.5%，完成单杂大于 1‰的杂质鉴定（西北大学）。 α-细辛醇药理、毒理学研究：

（1）采用最大电休克惊厥实验考察了α-细辛醇的抗癫痫活性。结果表明，在一定范围内，随着α-细辛醇给药量的增加，小鼠抗惊厥活性增大，最大电惊厥实验的半数有效量ED50=62.02 mg/kg，95%置信限为41.72~87.60 mg/kg（西北大学）；

（2）在对抗戊四唑诱导的惊厥模型试验中，α-细辛醇各剂量组（25，50，100 mg/kg）均能显著延长小鼠阵挛性发作的潜伏期，且50 mg/kg、100 mg/kg的α-细辛醇能显著抑制强直性发作，降低小鼠死亡率，呈剂量依赖关系（西北大学）；

（3）在对抗3-巯基丙酸诱导的惊厥模型试验中，α-细辛醇均能显著延长小鼠阵挛性发作的潜伏期，且能抑制小鼠强直性发作、降低小鼠死亡率，呈剂量依赖关系（西北大学）；

（4）α-细辛醇在灌胃给药下通过旋转式疲劳仪测定的TD50=689.34 mg/kg，最大电惊厥实验所测定的半数有效量ED50=62.02 mg/kg，通过计算得出保护指数PI为11.11，且95 %置信限为556.53~818.17 mg/kg。因此，α-细辛醇的安全性较好，实验剂量未显示出神经毒性反应。急性毒性实验结果显示α-细辛醇半数致死量LD50= 2940 mg/kg（西北大学）；

（5）在戊四唑诱导的斑马鱼癫痫模型上，模型组斑马鱼幼鱼躯干出现背部弯曲，与人类癫痫发作十分相似；还出现不规则游动，游泳速度加快，身体侧翻等行为。给予100 µM α-细辛醇预保护后，斑马鱼的运动总距离明显缩短，不规则游动减少，斑马鱼幼体行为学状态接近正常对照组。与阳性药丙戊酸钠（1000 µM）和司替戊醇（100 µM）相比，100 µM的α-细辛醇在该癫痫模型上效果更显著。实时PCR结果显示：PTZ处理的斑马鱼癫痫标志基因c-fos相对表达量相较于对照组显著增加；加药组均可使c-fos表达下降，特别是细辛醇组c-fos表达量接近正常对照组，显示出显著的抗癫痫活性。此外，α-细辛醇给药剂量为100 μM、500 μM、1000 μM时均未造成斑马鱼幼鱼死亡，显著出较高的安全性。司替戊醇在100 µM时则造成斑马鱼幼鱼死亡（山东省科学院生物研究所）；

（6）α-细辛醇可非竞争性抑制人源 LDH1及LDH5活性，特别是，同浓度下，化合物α-细辛醇对LDH的抑制活性至少比司替戊醇（首个在欧洲及加拿大获准治疗儿童难治性癫痫Dravet综合征的“孤儿药”）强4倍。基于α-细辛醇显著的药理活性、安全性和LDH抑制作用，α-细辛醇可作为治疗难治性癫痫如Dravet综合症的潜在候选化合物（西北大学）；

（7）通过比较正常大鼠与癫痫模型大鼠经灌胃与静脉给予α-细辛醇后的药代动力学结果，得出α-细辛醇在正常大鼠与模型大鼠体内药代动力学过程均为线性代谢，且α-细辛醇在病理状态下与机体结合更好，在癫痫状态下机体对α-细辛醇的选择性更强。通过 α-细辛醇在大鼠组织样品中的分布研究，得出α-细辛醇主要分布在脑、心、脾脏，30 min内，脑部含量最高（西北大学）； 项目组已完成α-细辛醇和3,4,5-三甲氧基肉桂酸细辛醇酯合成、表征、药理活性及机理研究，已获国家发明专利授权2项。分别是：“α-细辛醇及其制备方法与应用（中国, ZL. 2014.1.0692696.9, 2016.12.02）”及“α-细辛醇酯及其制备方法与应用（中国, ZL. 2014.1.0699506.6, 2017.07.14.”。2018年1月，α-细辛醇药理初步活性研究成果在SCI期刊《Pharmacological Reports》杂志上公开发表。

行业情况

癫痫的治疗方法主要包括药物治疗、手术治疗和特定饮食治疗三大类，其中药物仍是防治癫痫的主要方式。截至2018年7月，全球共有45个癫痫药物在世界多个国家和地区上市，但我国批准的进口癫痫药仅有18种。此外，我国自有中药制剂共14种。近20年来，抗癫痫药物需求不断增长，但是药物开发明显不足，全球最高研发阶段处于注册/预注册阶段的药物仅有8个，而研发终止的药物有91个。从临床来看，在癫痫的治疗中多采用单一用药、联合用药和个体差异性疗法，而长期服药和坚持用药已成为临床上的主要特点，从而构成了一个颇有需求潜力的药品市场。目前，抗癫痫药物研发靶点机制集中在钠离子通道抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体拮抗剂、γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂和苯二氮卓受体激动剂。近年来，研究发现癫痫的发病机制也与能量代谢密切相关，以能量代谢的关键酶（乳酸脱氢酶，Lactate Dehydrogenase，LDH）为靶点的抗癫痫药物研发受到广泛关注。目前，仅有一个上市药物—司替戊醇的抗癫痫机理与抑制LDH有关。然而，现有抗癫痫药物只能有效控制约50%的病人，约有20%患者不能有效治疗且治疗时伴有很大的毒副作用，而30%的患者则属于难治性癫痫患者。因此，新的抗癫痫药物亟待开发。

市场情况

癫痫 (Epilepsy)，是大脑神经元突发性异常放电、导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病，也是世界上最古老的疾病之一。癫痫症状最早记载见于公元前2000 年的《汉穆拉比法典》。据世界卫生组织报告，2004年全球癫痫患者约5,000万人，每年新增约200万癫痫患者，其中发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家的癫痫患病率分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰和11.2‰，大部分新增癫痫患者来自发展中国家和不发达国家。目前，我国约有900万癫痫患者，其中500-600万是活动性癫痫患者，新增患者约40万/年。癫痫在我国已经成为神经疾病中仅次于头痛的第二大病症。

作为全球处方药市场最畅销的治疗类别之一，抗癫痫药销售额保持较快增长态势，2014年全球抗癫痫处方药市场销售规模达241.2亿美元。据全球畅销药数据统计，目前全球畅销的抗癫痫药物主要有左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁、丙戊酸、托吡酯、卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥等。2013年，左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁前3位产品销售额都是过10亿美元的重磅产品，销售额分别为17.7亿美元，14.2亿美元、13.1亿美元;过5亿美元产品有丙戊酸、托吡酯、卡马西平、奥卡西平4个，销售额分别是9.4亿美元，7.2亿美元、6.5亿美元、5.3亿美元。无论是过10亿美元产品还是过5亿美元产品增长都呈平稳态势。 2012-2017年，国内癫痫药市场规模不断增加，年增长率均超过10%，据样本医药数据统计2017年用药规模超过49亿元。（图1）

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