项目简介

肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor alpha，TNFα）是巨噬细胞等分泌的可溶性多功能细胞因子。上世纪90年代，世界上多个实验室就证实了TNFα能够杀伤多种肿瘤细胞，破坏肿瘤血管，促进抗肿瘤药物进入肿瘤组织。然而，天然肿瘤坏死因子因其免疫系统激活作用而毒副反应大，无法全身应用。目前，欧美国家天然TNFα主要用于肢体恶性组织肉瘤的隔离肢体灌注治疗。隔离肢体灌注通过建立独立的体外循环而抑制TNFα的人体系统毒副反应。天然TNFα联合马法兰（化疗药）对恶性组织肉瘤的治疗有效率达到80%以上。TNFα在隔离肢体灌注治疗中的成功激发了世界范围内对于TNFα构效关系的研究。研究者们希望通过适当改变TNFα的结构，提高它的抗肿瘤作用，降低它的毒副作用，从而开发其成为能够系统应用的广谱抗肿瘤药物。

本项目组长期从事肿瘤坏死因子的基础和应用研究。我们利用基因工程技术表达筛选，最终获得一株高效低毒的肿瘤坏死因子突变体，该突变体活性是野生型TNFα的50倍，低剂量应用有效，从而避免了野生型TNFα的毒副作用。已该突变体开发的I类生物制品新药“注射用重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）”用于非小细胞肺癌的联合化疗有效率为48.7%，而单纯化疗有效率仅为17% （P<0.001）。该药品2003年获得国家食品药品监督管理局核发的I类新药证书。2004年，在上海赛达生物药业有限公司试生产。试生产产品在全国63家医院共计完成12497例的临床使用，未发现严重不良反应病例。2009年，新药研究方中国人民解放军空军军医大学（原第四军医大学）生物技术中心与赛达生物药业协调，将该新药产权转让至广东泰禾生物药业有限公司。目前，泰禾药业已建成年产50万支的生产线，2017年12月完成了本药品连续三批试生产。2018年2月，泰禾药业按照持有新药证书的药品企业向CDE申请了药品生产文号，目前已顺利通过专业审评，处于综合评价阶段，近期将获得生产文号。

产品创新性

（1）该新药的临床研究是全世界第一个对重组肿瘤坏死因子突变体进行的较大规模的临床试验，结果证实该新药与化疗联合应用对非小细胞肺癌具有较好的协同治疗效果。

（2）注射用重组改构人肿瘤坏死因子是全世界第一个被批准临床应用的肿瘤坏死因子突变体。

（3）本项目制剂为高活性产品，制剂规格500万IU/支。目前国内仅有一个同类产品，且产品活性因其改构方式不同较本项目产品低10左右，每支活性仅能达到50万IU/支。

（4）选择肌肉注射给药，大大减轻了肿瘤坏死因子本身作为炎性因子易引起发烧等副作用。

行业情况

肿瘤坏死因子TNF-α主要是由巨噬细胞、T细胞以及NK细胞分泌的一种非糖基化可溶性多功能细胞因子，由157个氨基酸组成。它的主要生物学活性是通过其受体（Tumor necrosis factor receptor 2）诱导多种细胞的凋亡。另外，它在炎症和免疫系统激活方面也具有重要作用。上世纪90年代，世界各国的多个实验室就证实了TNFα能够特异性杀伤多种肿瘤细胞，破坏肿瘤血管，促进抗肿瘤药物进入肿瘤组织，诱发抗肿瘤特异性免疫反应。TNFα的使用可明显使多种肿瘤瘤体缩小甚至消退。这些研究结果以及基因工程技术的发展使得重组的天然人肿瘤坏死因子成为一种潜在的抗肿瘤药物，开发前景巨大。 然而，本世纪初世界范围内的多项临床试验发现，天然肿瘤坏死因子引起的免疫系统的激活导致它在全身应用时引发严重毒副作用，它的有效剂量远远高于人体对它的耐受剂量。也就是说，全身大剂量应用人肿瘤坏死因子会产生严重的毒副作用，而小剂量又难以达到治疗效果。上述临床试验的结果导致天然肿瘤坏死因子的全身系统应用陷入僵局，肿瘤坏死因子的抗肿瘤治疗被局限在了肢体隔离灌注（Isolated limb perfusion，ILP）和肝脏隔离灌注 （Isolated liver perfusion）。肢体隔离灌注和肝脏隔离灌注是利用分离动静脉构建体外循环的治疗方式，隔离的体外循环的建立可避免药物进入系统循环，对人体产生毒副作用。目前，在欧盟国家，TNF-α与左旋-苯丙氨酸氮芥（马法兰）的联合肢端隔离灌注是四肢软组织恶性肉瘤的标准治疗方案。2017年NCCN及ESMO指南推荐了TNF-α联合马法兰进行局部灌注治疗肢体软组织肿瘤的方案。TNF-α与马法兰的联合隔离灌注对恶性肉瘤的治疗有效率高达80%，可使80%的患者避免截肢。

市场情况

肺癌的治疗，注射用重组改构人肿瘤坏死因子主要适用于非小细胞肺癌化疗的联合用药。肺癌是全球范围内发病率最高的肿瘤，其中非细小细胞肺癌占80%以上。我国每年肺癌病人新发、复发合计在200万以上，非小细胞肺癌年存活病人约为500万。注射用重组改构人肿瘤坏死因子的适应病人人群巨大。而且，目前临床对于非小细胞肺癌的化疗效果一直不是十分理想，三年存活率为50%，五年存活率为30%。本项目产品的临床试验和前期试生产应用的研究结果显示，重组改构人肿瘤坏死因子联合化疗对非小细胞肺癌的治疗相比于单纯化疗组明显提高。确切的临床疗效将为注射用重组改构人肿瘤坏死因子新药获得可观的非小细胞肺癌临床治疗市场份额。 2017年7月的NCCN及ESMO指南双重推荐注射用重组改构人肿瘤坏死因子用于局部进展期软组织肉瘤。这一应用对注射用重组改构人肿瘤坏死因子未来的发展提供了良好的前景，同时也为我们产品后续的应用研发提供了明确的发展方向。

合作意向

技术融资