白血病的精准个体化治疗和检测技术

本技术在实际操作中,在实施标准化治疗方案之前就会对所有病人建立个体化的癌症动物模型。在标准化治疗无效或者病情复发之后,可以马上用病人的动物模型进行药物筛选,在最短时间内找到正确的药物。 此外,根据个体化的基因型,我们可以精准地检测癌细胞残留(MRD)。这一技术被用来评估化疗的效果和预测癌症复发,适用于所有类型的白血病病人。

生物医药

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技术详情

项目简介

在白血病个体化治疗研究的领域,全世界主流发达国家也都在加大投入,力图寻找到新的突破点来解决靶向药物治疗和标准药物化疗的诸多问题。我们的澳大利亚的课题组近期所完成的首例成功的白血病精准个体治疗使得我们在技术上已经占据领先地位。从来自全世界的研究机构纷纷寻求与我们的澳大利亚课题组合作进行白血病临床前药物测试这一点就可见一斑。精准个体化治疗已经成为白血病治疗新的发展趋势,我们此时应该把握时机,深化扩大现有的技术优势,完善科研队伍的培训和产品标准化生产流程,加速其商业化进程。

由于白血病患者数量的日益增长,以及白血病的难治性和高复发性,白血病患者有高度未满足的需求,因此,白血病治疗市场有着巨大的市场规模和快速增长。通过以下分析,我们可以大概计算出我国白血病个体化治疗的市场规模:

白血病患者在确诊时,医院一般都会对患者采用标准化的多药物联合化疗方案进行治疗。而以儿童白血病为例,约有25%的患者在此过程中会对标准化化疗药物产生抗性。还有一部分病人在化疗结束后,病情虽然暂时得到控制,但不久后又复发,此时病人必然对标准化药物产生耐药性。这类患者都属于高危病人,急需接受精准个体化治疗,找到适用于该病人的有效药物。 化疗药物一般都有很大毒性,会对病人的身体造成巨大的损伤。因此,即使是对于标准化治疗方案有效的白血病患者,也可以同时进行精准个体化治疗,找出最有效的化疗药物,来减少无效药物带来的毒副作用。

因为精准个体化治疗需要一定时间量身定制病人的癌症动物模型,而当患者被确定为高危病人时,已经非常紧急,在与死神赛跑。所以为了不错过最佳治疗时机,我们在实际操作中,在实施标准化治疗方案之前就会对所有病人建立个体化的癌症动物模型。在标准化治疗无效或者病情复发之后,可以马上用病人的动物模型进行药物筛选,在最短时间内找到正确的药物。 此外,根据个体化的基因型,我们可以精准地检测癌细胞残留(MRD)。这一技术被用来评估化疗的效果和预测癌症复发,适用于所有类型的白血病病人。

技术创新性

我们在澳大利亚的课题组,近期成功完成了澳洲首例白血病个体化治疗。主要的技术难关已经攻克。根据这一重大的研究成果,我们将在宁波建立Haema Medicine医疗中心,致力于提供独有的精准个体化治疗服务。有别于其他的医疗机构,我们的主要创新点即特色服务包括以下两项:

(1)精准个体化治疗——建立个体化的动物模型,筛选个体化的药物,指导临床治疗。 现今,化疗是临床上治疗白血病的首选和主流方案,几乎100%的病人在确诊后都将首先接受标准化的化疗。如图所示,传统的标准化的化疗方案,无法应对病人的个体化差异。近年来新兴的基于病人基因分析的个体化治疗,虽然可以预测可选的靶向药物,但是由于个体复杂的基因型变化,靶向药物的实际疗效依然很不确定。而且针对同一种基因变异,存在多种靶向药物。这使得,临床上依然面临选择难题。

Haema Medicine在以上两种方案的基础上,加入了个体化动物模型的的建立。由于使用了来自病人的癌细胞,该个体化模型将准确的模拟病人的临床反应,从而可以替代病人进行药物实验。传统的化疗药物和新兴的靶向药物都将是我们筛选的目标。通过观察携带病人细胞的小鼠对药物的反应,我们可以准确地预测药物的临床效果,从而找到最适合该病人的药物,推荐临床。

这种方法使我们摆脱了对医师的经验的过分依赖,可以进行大量的药物尝试。这是在临床上所不可能做到的。我们将提供有说服力的、详实的的动物实验数据,用数据说话,用实验指导临床。这既可以大幅度地扩大药物选择的范围,又可以避免无效的药物所带来的副作用和金钱的损失,必将显著的提高病人的生存几率。

(2) 精准个体化检测——根据个体化的基因型,分子水平精准检测癌细胞残留。      检测化疗后的癌细胞残留(MRD)对评估化疗的效果和预测癌症复发有非常重要的作用。国际上,以万分之一为界,超过万分之一的癌细胞残留意味着很大的癌症复发的几率。提前检测到癌细胞,意味着准确的把握病情,进行更及时的治疗,提高病人存活的机率。

如图所示,现今,国内几乎所有的癌细胞残留的检测,都采取流式细胞技术,也就是细胞级的检测水平。其精度上线为万分之一,刚刚达到国际MRD的检测标准。而且这种方法,容易受到细胞分化和克隆选择的影响,稳定性差。特别是,这种方法对接受过骨髓移植的病人无效,适用范围有限。而近年来,世界发达国家已经开始广泛地使用分子级的MRD检测技术,其精度达到了十万分之一。其中,澳洲正在进行分子级MRD第八期的临床试验。

Haema Medicine将提供分子水平的MRD检测服务,填补国内空白。这使得,我们可以提前几天甚至几周发现癌细胞,预测癌症的复发,更可以为下一步的治疗提供宝贵的时间。现今,国内的MRD检测一般都采取外包公司形式。我们提供的十倍甚至百倍于现有市场上类似服务的精准度,将使我们有能力占领市场。

行业情况

随着医学的进步,白血病的治愈率在逐年提高。但是,当前白血病治疗方法还存在以下问题,成为白血病治愈的最大障碍:

造成这种情况最主要的原因,便是患者的个体差异。而标准化治疗方案无视了这种个体差异,对不同的病人个体提供相同的治疗方案。其结果必然是: „ - 无法区分联合化疗中的有效药物和无效药物。 „ - 无效的化疗药物对病人身体造成巨大伤害。 „ - 对耐药性的机理未知。对于耐药的病人,临床上一般会采取加大给药量、更高强度化疗的方法。 „ - 无法给出针对个体差异的治疗方案。 这些问题也正是Haema Medicine推出精准个体化治疗的切入点。造成这种情况最主要的原因,便是患者的个体差异。而标准化治疗方案无视了这种个体差异,对不同的病人个体提供相同的治疗方案。其结果必然是: „ - 无法区分联合化疗中的有效药物和无效药物。 „ - 无效的化疗药物对病人身体造成巨大伤害。 „ - 对耐药性的机理未知。对于耐药的病人,临床上一般会采取加大给药量、更高强度化疗的方法。 „ - 无法给出针对个体差异的治疗方案。 这些问题也正是Haema Medicine推出精准个体化治疗的切入点。

(1)标准化化疗药物对大量患者无效 几乎100%的病人在白血病确诊后都将首先接受标准化的化疗。对于儿童白血病的标准化治疗,仅第一阶段就包括了8种化疗药物的使用,且每种药物的给药时间都有严格规定,总疗程长达1个月。化疗的成功是进行其他后续治疗的前提,例如骨髓移植。然而该标准化治疗方案对约25%的白血病患儿无效,其结果便是这一人群的高达85%的死亡率。

造成这种情况最主要的原因,便是患者的个体差异。而标准化治疗方案无视了这种个体差异,对不同的病人个体提供相同的治疗方案。其结果必然是: „ - 无法区分联合化疗中的有效药物和无效药物。 „ - 无效的化疗药物对病人身体造成巨大伤害。 „ - 对耐药性的机理未知。对于耐药的病人,临床上一般会采取加大给药量、更高强度化疗的方法。 „ - 无法给出针对个体差异的治疗方案。 这些问题也正是Haema Medicine推出精准个体化治疗的切入点。

(2)其他化疗药物选择受限于医师的经验且新药成功率低 当标准化疗药物的效果不理想或无效时,除了采取更高强度的化疗之外,还可以选择其他的非标准的化疗药物进行治疗。

每年都有新的白血病化疗药物上市,仅美国FDA(食品药品管理局)认证的化疗药物就有四五十种。 然而,一方面,化疗药一般都具有高毒性,患者身体能承受的药物试验有限,治疗时间有限。另一方面,新药的成功率低,我们澳大利亚课题组在过去5年,对50多种新药进行了临床前实验,结果只有3种有效。

因此,选择什么药,是医生要面对的巨大难题。此时,病人的生死往往取决于医生的经验和水平了。如前文所述,我国的白血病治疗水平和国外有着巨大的差距,其中药物的选择是最主要的问题之一。Haema Medicine的精准个体化药物筛选将帮助医生做出客观正确的选择。

(3)基因靶向治疗效果的不确定性 目前主流的个体化治疗主要是指以美国为代表的基因靶向治疗。这一方法,以基因测序为依据,找到病人的变异基因,而后用靶向药物去逆转变异基因的恶性影响。基因组研究已经有了20年的积累,大量靶向治疗药物问世。然而由于基因变异的多样性、复杂性以及人类个体的差异,靶向药物依然面临着个体化差异造成的实际疗效未知的问题。

例如,图3是我们在澳大利亚的课题组做的一个实际的临床前动物实验的案列。ABL1是一种蛋白激酶,激活信号通路,其变异会使癌细胞无限存活。如图3所示,两个白血病患者,具有相似的基因型(ABL1基因变异),但是他们对针对这一基因变异的靶向药物(Dasatinib)的药物反应截然不同。左图所示,ALL-4患者的个体化模型在使用了该药物后,相对与对照组(黑线),癌细胞完全消失(红线)。而右图所示的ALL-19患者的个体化模型,对该药物的反应很不明显,仅起到了缓解作用,不久后癌细胞又再度爆发。对于ALL-4患者,该药物的成功率是100%;而对于相似基因型的ALL-19患者,则是药物毒性带来的痛苦、金钱和治疗时机的损失。

此外,针对同一种基因变异,存在着多种靶向药物,他们也都具有临床上的疗效差异。例如,针对JAK2基因变异,就有以下7种靶向药物:Lestaurtinib、Momelotinib、Tozasertib、CEP-701、Ruxolitinib、VX-680和TG-101348。这使得,临床上医生将同样面临选择难题,最终治疗结果同样受限于医生的经验。

(4)癌细胞检测精度低 如前文所述,在白血病治疗过程中,癌细胞残留检测(MRD)是非常重要的环节。一方面,MRD的检测结果是制定治疗方案、评估化疗效果和预后的重要指标;另一方面,如果患者要进行骨髓移植手术,前提是MRD检测到的癌细胞残留要在千分之一以下,才能保证骨髓移植的成功率。

国内目前普遍采用流式细胞技术进行癌细胞残留检测,检测级别为细胞级,精度只有0.1%~0.01%。当前国际最先进的PCR个体化基因检测技术,检测级别为分子级,精度达到0.001%。国内的检测精度比国际水平低10~100倍 。

检测的敏感度虽然只是一个评估指标,但对病人的影响往往是生与死的区别,至关重要。国际上,以万分之一为界,超过万分之一的癌细胞残留意味着很大的癌症复发的几率。国内的检测水平刚刚达到这一标准,还有很大的提升空间。这正是Haema Medicine推出精准个体化癌症MRD检测的原因。

癌症的本质是多基因的遗传疾病,随着肿瘤发展,癌症细胞仍然在不断地进行分裂和增殖积累突变,有高度的异质性和不稳定性。因此,治疗白血病不能一刀切,而要将患者根据对疾病的易感性,疾病的生物机制和预后,对治疗的反应等等分成不同亚群,这样再针对进行预防或治疗,减少费用和副作用。也就是说,要根据每个患者的个体特征制定医疗方案。目前,个体化医疗已经成为国内外白血病研究的重点和发展趋势:

(1)国际 目前国际上主流的个体化治疗主要是指以美国为代表的基因靶向治疗。据我们所知,在儿童白血病领域,个体化治疗做得最好的是美国圣裘德医院(St Jude hospital, Memphis, Tennessee)。其个体化治疗主要通过对病人基因组的分析,来预测并选择可能的靶向药物。如上文“存在的问题”中所述,这种方法有其优势,但是依然存在很大的短板。特别是在药物的选择上,依然面临着病人个体化差异造成的实际疗效未知的问题。 事实上,该医院正在与我们澳大利亚的课题组合作,对他们的药物进行抗儿童白血病功能的临床前检测。

(2)国内 目前国内的白血病的个体化治疗刚处于起步阶段,方法上基本是追随美国基因组分析的步伐,而我们提出的精准个体化治疗仍属空白。目前,国内也开始重视研究个体化治疗,有建立小规模的实验模型,但是技术水平还远落后于国际水平,从发表的数据来看,还不够规范,不够专业,离模型的商业化相去甚远。

(3)澳大利亚 全澳首例白血病精准个体化治疗的成功案例,近期由我们澳大利亚的课题组完成,由于澳大利亚的课题组隶属于政府非盈利组织,研究成果并未商业化。

市场情况

自2015年1月底,美国总统奥巴马在国情咨文演讲中表示启动精准医疗计划后,它就迅速成为当今的热词。随着人类基因组测序技术的革新、生物医学分析技术的进步、以及大数据分析工具的出现,精准医疗的时代已经到来,它将为病人提供更精准、高效、安全的诊断及治疗。中美等主要国家都在此概念基础上进一步提出了各自的精准医疗计划,系统性地开展相关研究来向临床实践提供精准医疗的科学依据。

在白血病个体化治疗研究的领域,全世界主流发达国家也都在加大投入,力图寻找到新的突破点来解决靶向药物治疗和标准药物化疗的诸多问题。我们的澳大利亚的课题组近期所完成的首例成功的白血病精准个体治疗使得我们在技术上已经占据领先地位。从来自全世界的研究机构纷纷寻求与我们的澳大利亚课题组合作进行白血病临床前药物测试这一点就可见一斑。精准个体化治疗已经成为白血病治疗新的发展趋势,我们此时应该把握时机,深化扩大现有的技术优势,完善科研队伍的培训和产品标准化生产流程,加速其商业化进程。

合作意向

技术许可

合作研发

中试试验

技术融资

市场竞争预测

国际

目前国际上主流的个体化治疗主要是指以美国为代表的基因靶向治疗。据我们所知,在儿童白血病领域,个体化治疗做得最好的是美国圣裘德医院(St Jude hospital, Memphis, Tennessee)。其个体化治疗主要通过对病人基因组的分析,来预测并选择可能的靶向药物。如前文“存在的问题”中所述,这种方法有其优势,但是依然存在很大的短板。特别是在药物的选择上,依然面临着病人个体化差异造成的实际疗效未知的问题。 事实上,该医院正在与我们澳大利亚的课题组合作,对他们的药物进行抗儿童白血病功能的临床前检测。

国内

白血病的个体化治疗刚处于起步阶段,方法上基本是追随美国基因组分析的步伐,而我们提出的精准个体化治疗仍属空白。目前,国内也开始重视研究个体化治疗,有建立小规模的实验模型,但是技术水平还远落后于国际水平,从发表的数据来看,还不够规范,不够专业,离模型的商业化相去甚远。 • 规范的临床前药物检测平台,仍属空白。 • 白血病(及其他癌症)的个体化治疗平台,仍属空白。 • 分子水平检测细胞残留的MRD平台,仍属空白。

赫玛医学

全澳首例白血病精准个体化治疗的成功案例,近期由我们澳大利亚的课题组完成(详见上文“成功案例分析”部分),由于澳大利亚的课题组隶属于政府非盈利组织,研究成果并未商业化。

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